Über die Entstehung von Samos gibt es keine genauen Anhaltspunkte. Es ist aber so gut wie sicher, dass Samos früher Bestandteil des Festlandes (der heutigen Türkei) war. Knochen von Tieren, die nur auf dem Festland anzutreffen waren, wurden auf Samos gefunden. Einige dieser Funde können heute im paläontologischen Museum in Mytilini besichtigt werden.

6000 – 3000 v. Chr.
In der Gegend zwischen dem heutigen Pythagorion und dem Ort Ireon hat man die typischen Steinwerkzeuge gefunden, die dieser Epoche zuzuordnen sind. Es sollen erst die Saien und später die Pelasger gewesen sein, die in dieser Region gelebt haben.

ab 1500 v. Chr.
Die Minoer aus Kreta besiedelten in dieser Zeit viele ägäische Inseln (u. a. auch Samos) und zerstörten die bis dahin bestehenden Kulturen.

ab 1400 v. Chr.
Wie viele andere Kulturen zuvor, ging auch die der Minoer unter. Sie wurde von den Mykenern abgelöst, die bald darauf die ganze Ägäis beherrschten. Der Anführer der Mykener, Angaios, erreichte ca. 1360 v. Chr. als erster die Insel Samos und gründete die Stadt Sami. Er war der erste König von Samos und vererbte diesen Titel an seinen dritten Sohn Samos weiter.

ab 700 v. Chr.
Berichte aus diesem Jahrhundert lassen Rück-schlüsse über den wirtschaftlichen und militärischen Aufstieg der Insel Samos zu. Es soll zu dieser Zeit Handelsbeziehungen zu Kalikien,  Syrien und sogar Spanien gegeben haben. Die Entwicklung zur Seemacht sollte die Insel in den nächsten Jahrhunderten zu großem Reichtum führen und den Machtbereich erheblich ausdehnen. Es gab zahlreiche Kolonien im gesamten Mittelmeergebiet.

550 – 520 v. Chr.
Unter der Herrschaft des Polykrates entwickelt sich Samos zum geistigen Zentrum der griechischen Welt. An seinem Hof versammelten sich Wissenschaftler, Architekten und Künstler. Es gab aber auch Ausnahmen – das Verhältnis zwischen Polykrates und dem Philosophen Pythagoras war derart gespannt, dass Pythagoras sich gezwungen sah Samos zu verlassen. Die meisten Sehenswürdigkeiten der Antike stammen aus dieser Zeit (z. B. der Hera - Tempel, die Stadtmauer von Pythagorion und der Evpalinos - Tunnel). Die Herrschaft des Polykrates endete mit seiner Ermordung durch die Perser.

480 – 130 v. Chr.
Bis 440 v. Chr. war Samos ein führendes Mitglied des „Attischen Bundes“. Es kommt aber immer wieder zu Auseinandersetzungen wegen der alles beherrschende Machtpolitik Athens. Die Auseinandersetzungen endeten in einem Aufstand durch die wieder erstarkten Oligarchen (Großgrund-besitzer). Die Reaktion Athens (336 v. Chr.) war die Besetzung und totale Verwüstung der Insel. Es kam dann zur Vertreibung der Samioten von Samos. Erst 332 v. Chr. konnten sie, durch Alexander den Großen, wieder auf ihre Insel zurückkehren. Sie erreichten jedoch keine politische und wirtschaftliche Unabhängigkeit mehr.

130 v. Chr. – 390 n. Chr.
In dieser Zeit gehörte Samos zur römischen Provinz Asia. Sogar Kleopatra und Antonius besuchten Samos, danach folgte Octavian. Im Jahre 58 n. Chr. besuchte der Apostel Paulus die Insel Samos.

 1470 - 1570
Samos wurde endgültig von den Türken besetzt und die Bewohner verließen die Insel. Abgesehen von ca. 40 Familien, die sich im Ambelos - und Kerkis - Massiv verschanzt hatten, war die Insel in dieser Zeit unbewohnt. 1562 wurde eine türkische Flotte von einem Sturm überrascht und ging vor der Südküste (in der Nähe des heutigen Ireon) vor Anker. Der türkische Admiral Kilitz Ali Pascha war von der Schönheit und Fruchtbarkeit der Insel Samos begeistert – er war aber ebenso erstaunt, dass eine derart schöne Insel unbewohnt war. Sein Steuermann, der aus Patmos stammte, erklärte ihm den Sachverhalt. Kilitz Ali Pascha beschloss, sich beim Sultan für die Wiederbesiedlung Samos einzusetzen. Es gelang ihm und Samos erhielt sogar weit-reichende Privilegien die ansonsten im osmanischen Reich niemals gewährt wurden. So erhielt Samos eine eigenständige Verwaltung und außer dem Vertreter des Sultans und einer kleinen Schutztruppe durfte sich kein Türke auf der Insel niederlassen. Nach und nach kehrten die Samioten bzw. Ihre Nachfahren wieder nach Samos zurück.

1570 - 1820
Samos erholt sich langsam wieder. Die meisten Ortschaften, die es heute gibt, wurden in dieser Zeit gegründet.

1821 - 1832
Im Freiheitskampf der Griechen gegen die Türken spielt Samos eine wichtige Rolle. Am 18. April 1821 hisste Kapitän Konstantin Lachanas in Vathy zum ersten Mal die Fahne der Freiheitskämpfer. Der Freiheitskämpfer Lykourgos Logothetis und Bischoff Kyrillos erklären am 8. Mai 1821 offiziell den Aufstand gegen die Türken. Der Freiheitskampf erreicht am 6. August 1824 auf Samos seinen Höhepunkt als die türkische Flotte in der Nähe des heutigen Pythagorion aufgerieben und fast alle türkischen Schiffe vernichtet wurden. Fortan wurde die Ägäis von griechischen Schiffen beherrscht, die den türkischen Verbänden den Nachschub abschnitten. Nach dem Sieg der griechischen Freiheitskämpfer wird am 3. Februar 1830 nach dem Londoner Protokoll das neue Griechenland erklärt.

Samos liegt allerdings außerhalb der geographischen Grenzen und der Kampf um die Unabhängigkeit geht für die Samioten weiter.

1833 – 1913
In der Zeit der Hegemonie kam es immer wieder zu Aufständen der Bevölkerung da einige der Fürsten immer wieder versuchten die gewährten Privilegien für eigene Zwecke zu nutzen um sich am Staatshaushalt zu bereichern. Einige wirkten aber auch positiv auf Samos. So wurde 1855 die neugegründete Stadt Samos zur Hauptstadt erklärt und löste damit Hora, das seit 1675 Regierungssitz war, ab.
Themistoklis Sofoulis setzte sich seit 1900 als Abgeordneter im Parlament von Samos dafür ein, die Türkenherrschaft auf seiner Heimatinsel zu beenden. Während des Balkankrieges annullierte das samiotische Parlament am 11. November 1912 den Status der Hegemonie und erklärt die Vereinigung mit dem griechischen Königreich. Offiziell erfolgte diese Vereinigung dann am 23. März 1913.

1914 – heute
Durch die Tabak- und Lederverarbeitung (die Ruinen der Lederfabriken kann man in Karlovasi besichtigen) kam die Insel langsam wieder zu Wohlstand. Der 2. Weltkrieg bringt für Samos die wohl größte Katastrophe der Neuzeit. Der Nachschub war abgeschnitten und die Tabak- und Lederfabriken mussten schließen – Samos verlor damit seine wichtigsten Haupteinnahmequellen. Am 21. November 1941 bombardieren deutsche Flugzeuge Pythagorion und Samos - Stadt. Die Invasion der deutschen Truppen beginnt. Die Befreiung erfolgt am 5. Oktober 1944. Die Not der Bevölkerung ging jedoch weiter. Der griechische Bürgerkrieg 1947 – 1949 ist auch an Samos nicht spurlos vorübergezogen. Die Wirtschaft lag am Boden und viele Bewohner sahen ihre einzige Hoffnung in der Auswanderung. Erst 1974, nach Wiedereinführung der Demokratie, begann sich die Wirtschaft stetig zu konsolidieren. Mit Beginn des Pauschaltourismus kam die Insel wieder zu einem gewissen Wohlstand. Mit ca. 72% des BSPs ist der Tourismus heute die wichtigste Einnahmequelle.