Over het ontstaan van Samos zijn geen gedetailleerde gegevens beschikbaar. Maar het is zo goed als zeker dat Samos vroeger een deel van het vasteland (het huidige Turkije) was. Botten van dieren die alleen op het vasteland aangetroffen kunnen worden, zijn ook op Samos gevonden. Enkele van deze vondsten kunnen bezichtigd worden in het paleontologische museum van Mytilini.

6000 – 3000 v. Chr.
In de omgeving tussen de huidige plaatsen Pythagorion en Ireon heeft men typische stenen gebruiksvoorwerpen gevonden die aan deze periode zijn toe te schrijven. Er zouden hier eerst in deze streek de Saien en laten de Pelasgen geleefd hebben.

3000 – 1900 v. Chr.
In deze periode hebben de Karen en Lelegen in de streek rond Ireon geleefd. Bij opgravingen bij de Hera tempel heeft men prehistorische sporen van huizen en voorwerpen gevonden die aan deze volkeren kunnen worden toegeschreven. Samos werd in die tijd Makaros genoemd.

Vanaf 1500 v. Chr.
De Minoër uit Kreta bevolkten in deze periode vele Egeïsche eilanden (o.a. ook Samos) en verwoesten de tot dan bestaande cultuur.

Vanaf 1400 v. Chr.
Zoals zo vele andere culturen ging ook de cultuur van de Minoër ten onder. Zij werden afgelost door de Mykenen die spoedig daarna het hele Egeïsche gebied beheersten. De aanvoerder van de Mykenen was Angaios en die bereikte ca. 1360 v. Chr. als eerste het eiland Samos en stichtte de stad Sami. Hij was de eerste koning van Samos en gaf zijn titel over aan zijn derde zoon Samos over.

Vanaf 700 v. Chr.
Uit gegevens uit deze periode kan men afleiden dat het eiland Samos economisch en militair gezien een opmars beleefde. Er zouden in deze tijd handelsbetrekkingen zijn geweest met de Kalikiën, Syriers en zelfs met Spanje. De ontwikkeling als zeemacht bracht het eiland in de volgende eeuwen tot grote rijkdom en de macht werd aanzienlijk uitgebreid. Er waren in die periode talrijke koloniën in het hele middellandse zeegebied.

550 – 520 v. Chr.
Onder de heerschappij van Polykrates ontwikkelde Samos zich tot het geestelijke centrum van de Griekse wereld. Aan het hof verzamelden zich ook wetenschappers, architecten en kunstenaars. Maar er waren ook uitzonderingen, de verhouding tussen Polykrates en de filosoof Pythagoras waren dermate gespannen, dat Pythagoras zich gedwongen voelde om het eiland te verlaten. De meeste antieke bezienswaardigheden stammen uit deze tijd (b.v. de Hera-tempel, de stadsmuur van Pythagorion en de Evpalinos-tunnel). De heerschappij van Polykrates eindigde met zijn moord door die Perzen.

480 – 130 v. Chr.
Tot 440 v. Chr. was Samos een leidende deelnemer van het “Attische Verbond”. Het komt echter altijd weer tot discussies met de alles overheersende machtspolitiek van Athene. De discussie eindigde met een opstand door de weer op krachten gekomen oligarchen (grootgrondbezitters). De reactie van Athene (336 v. Chr.) leidde tot bezetting en totale verwoesting van het eiland. Zelfs de inwoners van Samos werden verdreven. Pas in 332 v. Chr. konden zij, door Alexander de Grote, weer terugkeren naar hun eiland. Maar zij kregen geen politieke en economische onafhankelijkheid meer.

130 v. Chr. – 390 n. Chr.
In deze periode hoorde Samos bij de Romeinse provincie Asia. Zelfs Cleopatra en Antonius bezochten Samos en daarna volgde ook Octavian. In het jaar 58 n. Chr. bezocht apostel Paulus het eiland Samos.

 1470 - 1570
Samos wordt definitief door de Turken bezet en de inwoners verlaten het eiland. Afgezien van ca. 40 families die zich in het Ambelos en Kerkis massief verschanst hebben, was het eiland in die tijd onbewoond. In 1562 werd de Turkse vloot door een storm verrast en ging aan de zuidkust (in de buurt van het hedendaagse Ireon) voor anker. De Turkse admiraal Killitz Ali Pascha werd getroffen door de schoonheid en vruchtbaarheid van het eiland en was gelijktijdig verbaasd dat een dergelijk mooi eiland onbewoond was. Zijn stuurman, die uit Patmos kwam, verklaarde hem de reden. Killitz Ali Pascha besloot om zich bij de sultan in zetten dat het eiland weer bewoond mocht worden.
Het lukte hem en Samos kreeg zelfs bepaalde privileges die in het Osmaanse rijk uitzonderlijk waren. Ze kreeg Samos een zelfstandig bestuur en behalve de vertegenwoordigers van de sultan en een klein legertje werden er geen Turken toegelaten op het eiland. Steeds meer familieleden van de vroegere bewoners van Samos keerden terug naar het eiland.

1570 - 1820
Samos herstelde zich langzaam. De meeste stadjes en dorpjes die er tegenwoordig zijn, zijn in die periode gesticht.

1821 - 1832
In de vrijheidsstrijd van de Grieken tegen de Turken speelde Samos een belangrijke rol. Op 18 april 1821 hees kapitein Konstantin Lachanas in Vathy voor de eerste keer de vlag van de vrijheidsstrijders. De vrijheidsstrijders Lykourgos Logothetis en Bischoff Kyrillos begonnen op 8 mei 1821 officieel de opstand tegen de Turken. De vrijheidsstrijd bereikte op 6 augustus 1824 op Samos het hoogtepunt als de Turkse vloot in de buurt van het huidige Pythagorion bijna in zijn geheel vernietigd werd. Voortaan werd de Egeïsche Zee beheerst door Griekse schepen die de bevoorrading van de Turkse bezetting afsneden. Na de zege van de Griekse vrijheidsstrijders werd op 3 februari 1830 volgens het protocol van Londen het nieuwe Griekenland uitgeroepen. Samos ligt echter buiten de geografische grens en de strijd om de onafhankelijkheid ging onverminderd voort. 

1833 – 1913
In de tijd van de hegemonie kwam het steeds weer tot opstanden van de bevolking omdat enkele vorsten steeds probeerden de privileges voor eigen nut te gebruiken en zich te verrijken uit de staatskas. Maar het had ook voordelen. Zo werd in 1855 die nieuw gestichte stad Samos tot hoofdstad van het eiland uitgeroepen en loste daarmee Hora af, die sinds 1675 hoofdstand was.
Themistoklis Sofoulis zette zich sinds 1900 als afgevaardigde in het parlement van Samos in, om de Turkse heerschappij op zijn geboorte-eiland te beëindigen.
Tijdens de Balkanoorlog beëindigde het parlement van Samos op 11 november 1912 de status van de hegemonie en verklaarde de hereniging met het Griekse koninkrijk. Maar pas op 23 maart 1913 volgde de officiële hereniging. 

1914 – tot nu
Door de tabak- en leerverwerking (de ruïnes van de leerfabrieken kan men in Karlovasi bezichtigen) kwam het eiland langzaam tot welvaart. De tweede wereldoorlog bracht Samos de grootste catastrofe in deze eeuw. De bevoorrading werd afgesneden en de tabak- en leerfabrieken moesten sluiten en hiermee verloor Samos haar belangrijkste inkomstenbron. Op 21 november 1941 bombarderen Duitse vliegtuigen Pythagorion en Samos-stad en begint de invasie van de Duitse troepen. De bevrijding volgt op 5 oktober 1944 maar de nood van de bevolking was nog niet ten einde. Ook de Griekse burgeroorlog van 1947 tot 1949 heeft op Samos haar sporen achtergelaten. De economie was op het dieptepunt en veel inwoners zagen emigratie als enige hoop. Pas in 1974, na invoering van de democratie, begon de economie zich te herstellen. Met het begin van het massatoerisme kwam het eiland tot verdere bloei en met ca. 72% van het nationaal product is het toerisme nu de belangrijkste inkomstenbron.